2016年9月26日，《Scientific Reports》在线发表了中科院生物物理研究所张荣光课题组与复旦大学陆路课题组合作的研究论文，题为“Rational improvement of gp41-targeting HIV-1 fusion inhibitors: aninnovatively designed Ile-Asp-Leutail with alternative conformations”。该研究以结构为基础提出了新的结合靶点，进而设计获得了新型强效的阻断HIV-1病毒感染的进入抑制剂，为抗艾滋病的药物研发提供了新思路。
人类免疫缺陷病毒（HIV）是造成艾滋病（获得性免疫缺陷综合症，AIDS）的元凶。由于HIV的变异极其迅速，难以通过特异性疫苗加以预防，因此主要还是通过药物进行治疗，但始终没有找到高效彻底的治疗药物。HIV的包膜蛋白gp41参与了病毒对宿主细胞的感染过程，被认为是重要的抗HIV药物设计靶点之一。恩夫韦肽（Enfuvirtide，T20）就是已经成功上市的、以gp41为靶向的进入抑制剂药物，它通过竞争性的结合gp41上的NHR螺旋结构阻断病毒和细胞的膜融合，从而抑制了HIV进入细胞的侵染过程。然而，T20和其它类似的HIV-1病毒进入抑制剂都有共同的缺点，就是抑制力弱且容易产生抗药性。近些年来针对T20药物的优化设计都局限在已有氨基酸残基的简单突变上，改进效果并不理想，无法真正解决问题。
基于gp41蛋白NHR螺旋束的晶体结构，研究人员力图寻找新的潜在药物靶点，并成功发现NHR螺旋束的表面存在一个不被T20所覆盖的疏水沟槽。通过广泛的筛选和尝试，我们发现，在传统进入抑制剂的C末端添加三联残基IDL（异亮氨酸-天冬氨酸-亮氨酸）后，该尾部即可形成钩状构型，结合到新发现的疏水沟槽内。对改进后的抑制剂进行的HIV病毒进入抑制实验表明，该新型抑制剂的抑制效果比T20提升了两个数量级。更重要的是，对于那些已经对T20产生了抗药性的HIV毒株，我们的新型抑制剂仍有良好的抑制效果。
为了进一步研究IDL尾部的作用机理，研究人员还对抑制剂与NHR形成的六螺旋束结构进行了分子动力学模拟，证实IDL尾部更倾向于形成钩状构型。研究人员认为，这一新策略可以广泛的应用到HIV及其它包膜病毒的进入抑制药物的开发和优化上，具有重要的应用前景。
生物物理研究所的朱赟副研究员、博士生秦丽丽和复旦大学苏珊为本文共同第一作者，生物物理研究所的张荣光研究员、叶盛副研究员和复旦大学陆路教授为本文共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部“973”计划、中科院先导项目等经费的支持。
图示：N36-L6-CP-IDL（左）和N43-L6-CP-IDL（右）的晶体结构，显示出IDL不同的构象状态。N36的结构中并没有IDL的结合靶点，所以IDL呈现标准的螺旋型构象。而N43的结构中包含了完整的IDL结合靶点，所以IDL呈现出伸展弯折的钩状结构，更加稳定得结合NHR。
供稿：张荣光课题组